Conception, synthèse et évaluation des activités anticancéreuses de nouveaux dérivés de catalpol modifiés au pyrazole

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 7756 (2023) Citer cet article

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Le catalpol, un produit naturel qui existait principalement dans de nombreuses médecines traditionnelles chinoises, est un composé iridoïde aux effets complets sur les effets neuroprotecteurs, anti-inflammatoires, cholérétiques, hypoglycémiques et anticancéreux. Cependant, le catalpol présente certains inconvénients, tels qu'une courte demi-vie in vivo, une faible pharmacogabilité, une faible efficacité de liaison aux protéines cibles, etc. Il est nécessaire de procéder à des modifications structurelles et à une optimisation qui améliorent ses performances dans les traitements des maladies et les applications cliniques. Il a été rapporté que les composés de pyrazole ont d'excellentes activités anticancéreuses. Sur la base de la base de recherche précédente de notre groupe de recherche sur les iridoïdes et les activités anticancéreuses du catalpol et du pyrazole, une série de composés de catalpol modifiés au pyrazole ont été synthétisés par principe de combinaison de médicaments pour servir d'inhibiteurs potentiels du cancer. Ces dérivés sont caractérisés par RMN 1H, RMN 13C et HRMS. L'efficacité des activités anti-cancer de l'œsophage et anti-cancer du pancréas a été évaluée par le test MTT sur deux cellules cancéreuses de l'œsophage Eca-109 et EC-9706, et deux cellules cancéreuses du pancréas PANC-1, BxPC-3 et la lignée cellulaire pancréatique normale HPDE6-C7, qui a montré que le composé 3e avait une forte activité inhibitrice contre les cellules cancéreuses de l'œsophage, ce qui fournit une base théorique pour la découverte de médicaments contenant du catalpol.

Le cancer est une maladie potentiellement mortelle et reste un problème de santé majeur dans le monde entier, qui est la deuxième maladie la plus répandue après les maladies cardiovasculaires1. Le cancer de l'œsophage2,3,4 et le cancer du pancréas5 sont les cancers les plus fréquents du tractus digestif et gastro-intestinal. Les médicaments de chimiothérapie conventionnels jouent un rôle par la toxicité cellulaire. En raison de l'incapacité d'identifier avec précision les cellules cancéreuses et de jouer un large éventail d'effets cytotoxiques, certains patients présentent des effets toxiques et secondaires évidents avec la prolongation du temps de traitement, et certains produisent même une résistance aux médicaments. Ces effets toxiques et secondaires limitent le traitement du cancer. Par conséquent, le développement de médicaments anticancéreux sûrs, peu toxiques et efficaces est devenu le centre d'intérêt des chercheurs en médicaments.

Il s'agit d'une bibliothèque de composés essentielle pour le développement de divers nouveaux médicaments structuraux issus de la médecine chinoise. Le catalpol est un ingrédient actif important de la médecine chinoise, qui a des effets inhibiteurs importants sur le cancer du sein6, le cancer gastrique7, le cancer du poumon8 et le cancer colorectal9. En raison de la complexité de la structure moléculaire du catalpol, de la faible intensité d'activité et de la faible capacité de formation de médicament, il est nécessaire de modifier la structure du catalpol10. La structure chimique du catalpol est illustrée à la Fig. 1.

Structure chimique du catalpol.

De nombreux composés hétérocycliques ont attiré l'attention des chimistes médicinaux en raison de leurs activités anticancéreuses, et l'introduction de groupes hétérocycliques dans divers produits naturels peut améliorer leur activité biologique11,12,13,14. Le motif pyrazole a reçu une attention considérable en raison de ses utilités pharmacologiques variées15,16, il apparaît comme un échafaudage pharmacophore utile dans la synthèse d'agents anticancéreux puissants17. Par exemple, le Ruxolitinib et le Crizotinib sont deux exemples de médicaments anticancéreux à base de pyrazole qui sont actuellement disponibles sur le marché (Fig. 2) 18.

Médicaments anticancéreux à base de pyrazole.

Sur la base de la base de recherche précédente de notre groupe de recherche sur les iridoïdes19,20 et l'activité anticancéreuse du catalpol et du pyrazole, une série de composés de catalpol modifiés au pyrazole ont été synthétisés selon le principe de la combinaison de médicaments (Fig. 3). Différents substituants ont été introduits sur le groupement pyrazole afin d'obtenir des dérivés de catalpol à activités anticancéreuses.

Conception de dérivés de catalpol modifiés au pyrazole.

Le catalpol est un composé polyhydroxylé, dans lequel la réactivité des groupes hydroxyle à différentes positions variait, il est donc difficile de modifier sélectivement des groupes hydroxyle spécifiques à la position particulière. Dans la conception de la voie de synthèse du composé cible, les caractéristiques multifonctionnelles du catalpol doivent être prises en compte et des conditions de réaction appropriées doivent être sélectionnées à chaque étape de la synthèse pour éviter d'endommager la structure mère du catalpol. Dans la structure du catalpol, la liaison glycosidique a été facilement détruite par hydrolyse enzymatique, hydrolyse acide et dégradation alcaline, et les époxydes peuvent également subir des réactions d'ouverture de cycle avec des acides et des bases fortes. De plus, le groupe fonctionnel de la liaison éther cycloalcène dans le catalpol est extrêmement actif et il est sujet à une réaction d'addition, une réaction d'oxydation, une réaction de polymérisation et la réaction d'addition de doubles liaisons carbone-carbone et d'halogènes peut également se produire dans des conditions acides.

Le résultat expérimental a montré que divers produits de réaction ont été générés à partir de la synthèse "en un seul pot", ce qui a entraîné d'énormes difficultés de séparation et de purification par la suite (Fig. 4a). Par conséquent, l'approche de synthèse en plusieurs étapes serait une considération prioritaire pour cette conception expérimentale. Ici, une série de dérivés de catalpol modifiés par le pyrazole ont été synthétisés en remplaçant les groupes hydroxyle en position C10 du catalpol par le pyrazole (Fig. 4b).

Synthèse de dérivés de catalpol modifiés au pyrazole. ( a ) Synthèse en un seul pot de dérivés de catalpol modifiés au pyrazole. ( b ) Synthèse par étapes de dérivés de catalpol modifiés au pyrazole.

La méthode de réaction d'halogénation hydroxy sur catalpol et l'introduction redirigée de pharmacophore hétérocyclique a été explorée. L'imidazole, la triphénylphosphine et l'iode ont été sélectionnés pour ioder sélectivement l'hydroxyle de catalpol. La solution réactionnelle est portée au reflux à 70 °C pour obtenir de nouveaux produits 2a et 2aa. Afin d'obtenir sélectivement le composé 2a, les conditions de réaction de l'iodation hydroxyle du catalpol ont été criblées (Fig. 5). Dans cette réaction, le groupe hydroxyle du catalpol a été mal sélectionné pour générer deux produits d'iode. Afin d'obtenir un produit unique, les conditions de réaction doivent être optimisées.

Méthode de synthèse de l'iodure d'hydroxyle de catalpol.

Dans la réaction, étant donné que la structure du catalpol contenait deux groupes hydroxyle primaires, il est difficile d'obtenir un seul produit dans l'expérience. Grâce à l'amarrage par simulation moléculaire, il y a peu de différence d'activité entre les deux groupes hydroxyle primaires. Cependant, la température, la concentration initiale en iode influent fortement sur la catégorie de produit, le rendement et la diversité. Selon le mécanisme de réaction rapporté, il est nécessaire d'explorer le rapport d'équivalence de réaction, la température, la concentration initiale d'iode et les conditions de solvant.

Selon le résultat de la réaction d'iodation du catalpol, montré dans le tableau 1, la sélectivité de la réaction d'iode a été fortement affectée par la température de réaction. Plus la température de réaction est élevée, plus des produits diversifiés sont générés. Lorsque 1,5 eq et 3 eq d'iode sont respectivement dissous dans du tétrahydrofurane ultra-sec au reflux à 70 ° C, la sélectivité est apparemment assez médiocre. Lorsque 1,5 eq d'iode est utilisé pour la réaction à 70 ° C, le catalpol reste sans réagir. Lorsque 3 eq d'iode sont utilisés pour la réaction à 70 ° C, la réaction est terminée en 0,5 h, de sorte que la réaction a été affectée par la concentration initiale d'iode comme matière première (Entrée 1–2, Tableau 1). Considérant que la sélectivité de la réaction était affectée non seulement par la température de réaction, mais également par la concentration initiale de la matière première en iode, la sélectivité de la réaction a été augmentée en abaissant la température de réaction sous 3 eq d'iode à température ambiante. On constate que la réaction s'est achevée en 1 h, mais la sélectivité de la réaction était encore mauvaise, et le rendement en composé 2a était faible ; lorsque la réaction a été effectuée avec 3 eq d'iode à 0 °C, la sélectivité de la réaction était relativement élevée avec presque uniquement le produit 2a, bien que le catalpol soit resté après un temps de réaction prolongé. Lorsque la température du système de réaction a été augmentée ou que l'iode a été ajouté à la charge, il y avait un surplus de catalpol de charge (entrées 3–4, tableau 1). Les réactions ont été explorées par différentes concentrations initiales d'iode à 0 ° C (entrées 5 à 7, tableau 1). Les résultats expérimentaux ont montré que le rendement maximal du composé 2a était de 70 % lorsque la quantité d'iode était de 6 eq et le temps de réaction était de 18 h. Lorsque le tétrahydrofurane (THF) a été utilisé comme solvant de réaction, le processus de synthèse n'était pas un système de réaction homogène et il y a une précipitation solide dans le processus de réaction, de sorte que le N, N-diméthylformamide (DMF) a été utilisé comme solvant de réaction supplémentaire (entrées 8-10, tableau 1). Pendant ce temps, de l'iode avec différentes concentrations initiales a été sélectionné pour la réaction, et le solide blanc (Ph3PO) s'est avéré être le sous-produit. La raison du faible rendement de la réaction est que le solvant de réaction DMF a été utilisé pour dissoudre le solide dans l'expérience, ce qui ralentit la vitesse de réaction et affecte la sortie du produit. Les réactions ont également été explorées par différentes concentrations initiales d'iode à − 10 °C et − 20 °C (entrées 11–13, tableau 1). Les résultats ont montré que la matière première catalpol n'avait pas complètement réagi à chaque température de réaction et que la sélectivité de la réaction était la même qu'à 0 °C.

Grâce à l'exploration des conditions de réaction de l'iodation du catalpol, les conditions de réaction optimales ont finalement été déterminées car le rapport n(catalpol):n(iode):n(triphénylphosphine):n(imidazole) était de 1:6:6:12, le solvant était du tétrahydrofurane ultra-sec, la température de réaction était de 0 °C.

Une série de dérivés de catalpol modifiés au pyrazole en position C10 (3a – 3m) ont été synthétisés par C10-iodocatalpol traité avec différents dérivés de pyrazole substitués sous K2CO3 dans du DMF à 70 ° C (Fig. 6). Lorsque le pyrazole non substitué a été utilisé, la réaction a pu réagir et obtenir le rendement de 70 % (3a). Lorsque le pyrazole a été remplacé par le groupe donneur d'électrons (–CH3), la réaction peut bien se dérouler, que ce soit dans les pyrazoles substitués en C3 ou C5 (3b–3c) ou substitués en C3 et C5 (3d). Des dérivés de catalpol modifiés au pyrazole peuvent également être obtenus avec des rendements modérés lorsque le pyrazole en position C4 a été remplacé par un atome d'halogène (3e – 3i). Lorsque le pyrazole en position C4 a été remplacé par des groupes attracteurs d'électrons (–NO2, –CF3), cette réaction peut être obtenue avec des rendements élevés (3j–3m). Dans ces conditions de réaction optimales, les composés de pyrazole substitués donneurs d'électrons et attracteurs d'électrons peuvent réagir avec le catalpol pour produire une série de dérivés de catalpol modifiés au pyrazole à haut rendement.

Synthèse de dérivés de catalpol modifiés au pyrazole.

Les composés cibles ont été évalués pour leur activité anticancéreuse contre des lignées cellulaires cancéreuses humaines d'origines différentes, notamment Eca109 (lignée cellulaire cancéreuse de l'œsophage humain) et EC9706 (lignée cellulaire cancéreuse de l'œsophage humain), PANC-1 (lignée cellulaire cancéreuse pancréatique humaine), BxPC-3 (lignée cellulaire cancéreuse pancréatique humaine) et HPDE6-C7 (lignée cellulaire épithéliale canalaire pancréatique humaine normale) via le test MTT.

Des cellules cancéreuses pancréatiques humaines BxPC-3 et PANC-1 et des cellules épithéliales canalaires pancréatiques humaines normales HPDE6-C7 ont été achetées auprès de la banque cellulaire de l'Institut de biochimie de Shanghai, Académie chinoise des sciences. Les lignées cellulaires de cancer de l'œsophage humain Eca109 et EC9706 utilisées dans les expériences ont été obtenues auprès de l'American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA).

La méthode MTT a été utilisée pour étudier l'effet inhibiteur du composé cible sur la formation cellulaire des cellules Eca109 et EC9706 cultivées in vitro. La concentration de médicament était de 2 mM. D'après les résultats préliminaires du tableau 2, on peut voir que le catalpol a un faible effet d'inhibition cellulaire (Fig. S3 supplémentaire). Et le composé 3e a un fort effet inhibiteur sur les cellules Eca109 et EC9706. Pour la cellule Eca109, le taux de survie cellulaire était de 62 % à 24 h et de 35 % à 48 h après traitement avec 2 mM de concentration de médicament. Pour la cellule EC9706, le taux de survie cellulaire était de 48 % à 24 h et de 31 % à 48 h après traitement avec une concentration de médicament de 2 mM (Fig. S4 supplémentaire).

La méthode MTT a été utilisée pour étudier l'effet inhibiteur du catalpol et de ses dérivés sur la formation cellulaire des cellules PANC-1, BxPC-3 et HPDE6-C7 cultivées in vitro. La concentration du médicament était de 1 mg/mL. D'après les résultats préliminaires du tableau 3. Catalpol et ses dérivés possédaient une activité inhibitrice relativement faible sur deux lignées cellulaires de cancer du pancréas. On peut voir que le catalpol a un faible effet d'inhibition cellulaire. À 72 h, pour la cellule PANC-1, les composés 3g et 3k ont présenté un effet inhibiteur plus fort que le catalpol, et pour la lignée cellulaire BxPC-3, les composés 3d et 3k ont présenté une inhibition plus forte que le catalpol. Les résultats ont montré que le traitement par le catalpol et ses dérivés n'avait presque aucun effet sur les cellules épithéliales canalaires pancréatiques humaines normales (HPDE6-C7). Par conséquent, le catalpol et ses dérivés pourraient ne pas être significativement toxiques.

Selon les données anti-cancer de l'œsophage du catalpol et de ses dérivés, les résultats ont révélé que les structures du parazole jouent un rôle important dans la relation structure-activité (SAR) pour les activités inhibitrices des cellules cancéreuses de l'œsophage. Le SAR a été discuté en fonction de la variable des groupes "R" (Fig. 7). La variation des activités repose sur des caractéristiques variables à R1, R2 et R3, parmi lesquelles le composé 3e avec des substituants bromo (halogène) en position C3 du pyrazole en position C10 du catalpol a affiché la plus grande activité. Deuxièmement, l'activité anti-cancer de l'œsophage des composés halogénés R1 était supérieure à celle des autres composés substitués.

Relation structure-activité du catalpol et de ses dérivés sur les cellules cancéreuses du pancréas et de l'œsophage.

Selon les données anti-cancer pancréatiques du catalpol et de ses dérivés, les résultats ont révélé que les dérivés du pyrazole avec des structures de substituants jouent un rôle important dans la relation structure-activité (SAR) pour les activités inhibitrices des cellules cancéreuses pancréatiques. Le SAR a été discuté en fonction de la variable des groupes "R" (Fig. 7). La variation des activités repose sur des caractéristiques variables à R1, R2 et R3, parmi lesquelles le catalpol et ses dérivés ont un faible effet inhibiteur sur le cancer du pancréas. L'activité des dérivés de catalpol avec des substituants sur le cancer du pancréas est légèrement plus forte que celle du catalpol lui-même.

Afin d'étudier le mécanisme de synthèse et le mécanisme d'activité biologique du catalpol, nous avons fait une exploration préliminaire du calcul théorique assisté par ordinateur.

La structure du catalpol contient six groupes hydroxyle, dont deux groupes hydroxyle primaires (C10-OH, C6′-OH) ont une réactivité différente basée sur un calcul théorique, et l'aglycone (C10-OH) est meilleur que celui du groupe hydroxyle primaire sur le glucose (C6′-OH). Selon le processus classique de réaction d'iodation d'hydroxyle21, nous avons supposé que le mécanisme de réaction du dérivé de catalpol modifié par l'iode était illustré à la Fig. 8. L'imidazole, la triphénylphosphine et l'iode forment l'intermédiaire A, qui a réagi avec le catalpol pour former l'intermédiaire B, puis les liaisons N–P et O–H ont été rompues dans l'intramoléculaire pour obtenir l'intermédiaire C, puis ont été suivies d'une substitution nucléophile intermoléculaire pour obtenir le composé final 2a.

Mécanisme de réaction d'iodation.

Le mécanisme de l'activité pharmacologique dans cette étude a été exploré au préalable par l'amarrage moléculaire. AutoDock Tools 1.5.6 a été utilisé pour l'amarrage moléculaire dans cette étude. Il a été confirmé que l'expression du VEGFR-2 dans les tissus cancéreux est étroitement liée à l'angiogenèse tumorale, à la régulation, à l'apparition, au développement et aux métastases du cancer 22. Selon la recherche documentaire précédente, il a été constaté que le VEGFR-2 était fortement exprimé dans le cancer du pancréas et le cancer de l'œsophage 23,24. Nous avons sélectionné une structure cristallographique de la protéine tyrosine kinase VEGFR-2 humaine (ID PDB : 4AGD) comme cible potentielle, qui est extraite de la base de données RCSB PDB (RCSB Protein Data Bank). Les 13 composés 3a–3m obtenus et le ligand protéique d'origine (ligand) ont été prétraités et stockés au format pdbqt après optimisation structurelle et calcul de charge. Le cristal de protéine a été prétraité en éliminant délibérément les molécules d'eau et les résidus non standard et en les remplaçant par des atomes d'hydrogène. La protéine a été définie pour être rigide, les petites molécules ont été définies pour être flexibles et la recherche de conformation a été effectuée à l'aide de l'algorithme génétique de Lamarck, la coordonnée centrale de la boîte en treillis est x = 51,335 y = - 2,78 z = - 15,563 et le nombre d'exécutions est de 10.

Les 13 composés ont été connectés avec le ligand obtenu avec la poche de liaison VEGFR-2. Dans l'analyse du score d'amarrage des protéines, il a été constaté que les dérivés de catalpol modifiés au pyrazole synthétisés et le VEGFR-2 pouvaient être bien ancrés. Les résultats spécifiques du score d'amarrage sont présentés dans le tableau 4. Par score d'amarrage, les meilleurs composés 3e ont été sélectionnés pour se lier à la protéine réceptrice et leur interaction avec l'enzyme cible a été étudiée. L'énergie libre de liaison du composé 3e à l'enzyme cible s'est avérée être de - 6,97 kcal/mol, ce qui était significativement plus élevé que celui du catalpol (- 4,5 kcal/mol). Ceci démontre que les dérivés de catalpol conçus pour la synthèse ont tous de fortes interactions enzymatiques cibles. À l'aide de la fonction de notation dans Discovery Studio 2016 Client, l'analyse du schéma de liaison avec les enzymes cibles a montré qu'il existe quatre interactions principales entre le ligand et la protéine, à savoir l'interaction alkyle de liaison hydrophobe, la liaison hydrocarbure, l'interaction de liaison hydrogène et l'interaction π-alkyle. Le composé 3e interagit principalement avec les résidus d'acides aminés LEU840 pour former un alkyle de liaison hydrophobe et forme des liaisons hydrocarbonées avec les résidus d'acides aminés LYS920 et CYS919, tandis que le groupe hydroxyle sur le noyau parent des dérivés de catalpol forme des liaisons hydrogène avec les résidus d'acides aminés LEU840 et LYS838, ce qui augmente la combinaison de molécules composées et d'enzymes cibles. On peut voir que l'action de liaison du composé 3e avec 4AGD et le mode d'action de liaison de la protéine avec le ligand d'origine sont similaires. On peut supposer que le composé 3e a un effet inhibiteur potentiel sur le VEGFR-2. Les interactions ont été montrées dans les Fig. 9 et 10.

Les interactions entre le composé 3e et le VEGFR-2.

Les interactions entre le ligand et le VEGFR-2.

Le catalpol est un composé polyhydroxylé et il est difficile de modifier son hydroxyle à la position spécifique. Dans cet article, une méthode simple de modification hétérocyclique du pyrazole au niveau de l'hydroxyle en position C10 du catalpol a été inventée sans endommager le parent du catalpol et une série de dérivés du catalpol ont été synthétisés en utilisant le principe de la combinaison de médicaments. L'activité anti-oesophagienne et l'activité anti-cancer du pancréas de ces dérivés de catalpol modifiés au pyrazole ont été testées. Le mécanisme de réaction et le mécanisme d'activité ont été explorés de manière préliminaire. Enfin, le composé 3e a une bonne activité anti-oesophagienne et devrait se développer en un nouveau candidat médicament.

Toutes les données générées ou analysées pour cette étude sont incluses dans cet article publié (et ses fichiers d'informations supplémentaires).

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Ce travail a été soutenu financièrement par le Henan Provincial Science and Technology Research Project (222102310231), le Zhongjing Scholars Research Funding of Henan University of Chinese Medicine (00104311-2022-1-1-8).

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Yuanfang Kong et Shuanglin Liu.

Université de médecine chinoise du Henan, Zhengzhou, 450046, Henan, Chine

Yuanfang Kong, Shuanglin Liu, Shaopei Wang, Bin Yang, Wei He, Hehe Li, Siqi Yang et Chunhong Dong

Centre de recherche sur les polysaccharides du Henan, Zhengzhou, 450046, Henan, Chine

Shuanglin Liu, Shaopei Wang et Chunhong Dong

Henan Key Laboratory of Chinese Medicine for Polysaccharides and Drugs Research, Zhengzhou, 450046, Henan, Chine

Shuanglin Liu, Shaopei Wang et Chunhong Dong

Département de chimie appliquée, Université de l'industrie légère de Zhengzhou, ZhengzhouHenan, 450001, Chine

Guoqing Wang

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YFK : a participé à la conception et a mené des expériences chimiques, a analysé et interprété les données et a participé à la rédaction du manuscrit (partie expérimentale) ; SLL : a mené des expériences chimiques et participé à la rédaction du manuscrit ; SPW : a conçu les simulations d'amarrage et de dynamique moléculaires, analysé et interprété les données et participé à la rédaction du manuscrit ; BY, WH, HHL et SQY : ont mené et acquis des expériences de biologie cellulaire, analysé et interprété les données et participé à la rédaction du manuscrit ; GQW et CHD : ont conceptualisé l'étude, conçu les expériences de chimie, analysé et interprété les données, rédigé le manuscrit et effectué l'administration du projet. Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Correspondance avec Guoqing Wang ou Chunhong Dong.

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Réimpressions et autorisations

Kong, Y., Liu, S., Wang, S. et al. Conception, synthèse et évaluation des activités anticancéreuses de nouveaux dérivés de catalpol modifiés au pyrazole. Sci Rep 13, 7756 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-33403-9

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Reçu : 15 novembre 2022

Accepté : 12 avril 2023

Publié: 12 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-33403-9

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